Stilgehouden.nl

Waarom oudere volwassenen een hoger risico hebben op ernstige COVID-19

Waarom oudere volwassenen een hoger risico hebben op ernstige COVID-19

Bron

Een patiënt in bed reikt met één hand naar een verpleegster in PBM terwijl de verpleegster de andere vasthoudt

Een nieuwe studie onthult het cellulaire mechanisme en de moleculaire gebeurtenissen die verklaren waarom sommige mensen, waaronder ouderen, een hoger risico hebben op een COVID-19-infectie, evenals op ernstige bijwerkingen en overlijden.

Degenen met een hoger risico omvatten ook patiënten met reeds bestaande medische aandoeningen, waaronder diabetes, hypertensie, obesitas, metabool syndroom, hart- en vaatziekten en chronische longziekten zoals COPD en astma.

"Dit artikel beschrijft een belangrijke ontdekking in COVID-19", zegt immunoloog Jack A. Elias, decaan geneeskunde en biologische wetenschappen aan de Brown University en corresponderend auteur van het artikel in JCI Insight . "Het laat zien dat de niveaus van een eiwit genaamd chitinase 3-like-1 toenemen met de leeftijd, evenals comorbide ziekten en infecties. Bovendien vergroot chitinase 3-like-1 de SARS CoV-2-infectie.”

De bevindingen beantwoorden niet alleen belangrijke vragen over de belangrijkste mechanismen van het complexe SARS-CoV-2-virus, zegt Elias, maar hebben ook directe implicaties voor de ontwikkeling van therapieën om de virale infectie onder controle te houden.

Elias maakt deel uit van een door de National Institutes of Health gefinancierd laboratorium dat zich richt op de cel- en moleculaire biologie van longbeschadiging en -herstel. Onderzoekers in het laboratorium, waaronder hoofdonderzoeksauteur Suchitra Kamle en coauteur Chun Geun Lee, hebben zich onlangs gericht op de biologie van enzymen en enzymachtige moleculen, respectievelijk chitinasen en chitinase-achtige eiwitten genoemd.

Van bijzonder belang is een chitinase-achtig eiwit dat chitinase 3-like-1 wordt genoemd, een molecuul dat van nature in bloed wordt aangetroffen.

"We bestuderen deze genfamilie hier bij Brown al een tijdje en we weten dat het een groot aantal biologische effecten heeft, evenals een enorm belangrijke rol bij zowel gezondheid als ziekte", zegt Lee, een onderzoeksprofessor in de moleculaire microbiologie. en immunologie.

Chitinase 3-like-1 is de hoeksteen van een kritieke route die wordt geactiveerd tijdens letsel en ontsteking. Deze onderzoekers en anderen hebben aangetoond dat de circulerende niveaus van chitinase 3-like-1 toenemen tijdens infectie, vooral bij ziekten die worden gekenmerkt door ontsteking en weefselveranderingen, zoals emfyseem, astma en COPD, enkele van dezelfde comorbide ziekten die risicofactoren zijn voor COVID-19.

Interessant, zegt Lee, is aangetoond dat de niveaus van chitinase 3-like-1 ook toenemen tijdens normale veroudering. Er is zelfs gemeld dat ze de beste voorspeller zijn van sterfte door alle oorzaken bij mensen van in de 80.

De onderzoekers dachten dat ze misschien een deel van het werk dat ze al met deze genenfamilie hebben gedaan, kunnen overnemen en toepassen op COVID-19 , zegt Elias. Ze besloten de relatie tussen chitinase 3-like-1 en de receptor ACE2, het spike-eiwit waaraan het SARS-CoV-2 bindt om menselijke cellen binnen te dringen, te onderzoeken.

In een reeks onderzoeken vergeleken de onderzoekers de effecten van chitinase 3-like-1 op ACE2 en op andere protease-enzymen die het spike-eiwit metaboliseren en bijdragen aan infectie. Ze onderzochten deze interacties in de longen van muizen die genetisch gemodificeerd waren om overdreven niveaus van chitinase 3-like-1 te hebben, evenals muizen met een tekort aan chitinase 3-like-1. In het laboratorium leidde Kamle experimenten die de effecten van chitinase 3-like-1 op menselijke longepitheelcellen onderzochten.

De onderzoekers ontdekten dat de niveaus van chitinase 3-like-1 toenamen met de leeftijd, comorbide ziekten en infectie. Bovendien merkten ze op dat chitinase 3-like-1 een krachtige stimulator was van de receptor die SARS-CoV-2 gebruikt om cellen te infecteren.

Aangespoord door deze ontdekking ontwikkelden de onderzoekers een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam genaamd FRG dat een bepaald gebied van chitinase 3-like-1 aanvalt – een stap die cruciaal bleek te zijn. Ze ontdekten dat dit "therapeutische" antilichaam, evenals een ander klein molecuul, de inductie van de ACE2-receptor krachtig blokkeerde.

"Dus op die manier kan het virus het gastheersysteem niet binnendringen", zegt Kamle, een onderzoeker in moleculaire microbiologie en immunologie, evenals in antilichaamtechnologie. "Dit betekent dat er minder infectie zal zijn in de aanwezigheid van dit therapeutische FRG-antilichaam."

Deze bevindingen kunnen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van therapieën om mensen te beschermen tegen infectie, zegt Elias.

"Je kunt je een scenario voorstellen waarin iemand die is blootgesteld aan een persoon die het virus heeft, het antilichaam krijgt, dat vervolgens profylactisch werkt om infectie te voorkomen of de symptomen die de infectie veroorzaakt milder te maken", zegt hij.

Elias beschreef een ander potentieel scenario waarin de persoon die het virus heeft, het antilichaam of het kleine molecuul krijgt, dat de infectie stopt en de ziekte effectief "geneest".

"We laten in dit artikel zien dat als we antilichamen of andere kleine moleculen maken die chitinase 3-like-1 kunnen remmen, ze therapeutische middelen kunnen zijn om virale infectie onder controle te houden", zegt Elias.

Het team bekijkt momenteel hoe deze antilichamen en kleine moleculen reageren met verschillende varianten van het SARS CoV-2-virus, waaronder de besmettelijke Delta-variant die onlangs het verloop van de pandemie heeft veranderd.

Het National Institute of Health, het Amerikaanse ministerie van Defensie en een COVID-19 Research Seed Grant van Brown University hebben het werk gefinancierd.

Bron: Brown University

Het bericht Waarom ouderen een hoger risico hebben op ernstig COVID-19 verscheen eerst op Futurity .

Bart Beekveld

'Turncoat'-medicijn behandelt de ziekte van Parkinson en maakt het vervolgens erger  Onderzoekers hebben een mogelijke reden ontdekt waarom L-dopa, het eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, zijn werkzaamheid verliest naarmate de behandeling vordert. Het medicijn veroorzaakt dyskinesie, onwillekeurige, grillige spierbewegingen van het gezicht, de armen, de benen en de romp van de patiënt. "Paradoxaal genoeg is de exacte therapie die de kwaliteit van leven van tienduizenden Parkinsonpatiënten heeft verbeterd, degene die bijdraagt aan de snelle afname van de kwaliteit van leven in de loop van de tijd", zegt Amal Alachkar, universitair hoofddocent onderwijs aan de Universiteit van Californië, Irvine's afdeling farmaceutische wetenschappen en co-corresponderende auteur van de studie. "Van L-dopa is aangetoond dat het de ziekteprogressie versnelt door neurale mechanismen die niet erg goed worden begrepen." L-dopa en andere farmacologische behandelingen voor Parkinson zijn ontworpen om het verloren gegane dopamine te vervangen dat wordt veroorzaakt door de degeneratie van zenuwcellen in de hersenen. Hoewel dopamine de bloed-hersenbarrière niet kan passeren, waardoor stoffen zoals water en zuurstof in de hersenen terechtkomen, kan L-dopa dat wel en wordt het gebruikt om de motorische symptomen van de ziekte te behandelen. 99% van L-dopa wordt echter buiten de hersenen gemetaboliseerd, dus het wordt toegediend in combinatie met een enzymremmer om de hoeveelheid van de dosis die de hersenen bereikt te verhogen tot 5 tot 10% en om bijwerkingen zoals misselijkheid en hartproblemen te voorkomen . Het team bestudeerde de moleculaire bindingskenmerken van L-dopa en verwante verbindingen met behulp van een optische technologie genaamd oppervlakteplasmonresonantie om interacties tussen het medicijn en doeleiwitten te meten. De bevindingen van de studie, die verschijnen in ACS Chemical Neuroscience , tonen aan dat L-dopa en het eiwit siderocaline combineren in de aanwezigheid van ijzer om een complex te creëren dat een cellulaire ijzerstapeling kan veroorzaken, wat leidt tot een onbalans tussen vrije radicalen en antioxidanten, evenals neuro-ontsteking in de hersenen, die dyskinesie, fluctuaties in mobiliteit en bevriezingsepisodes veroorzaakt. Naarmate de ziekte van Parkinson voortschrijdt, induceren lagere doses L-dopa deze negatieve bijwerkingen, terwijl de dosis die nodig is om de ziektesymptomen te verlichten toeneemt, wat resulteert in een smal therapeutisch venster. "Dit kleine L-dopa-molecuul is zeker mysterieus", zegt Alachkar. "We zijn geïnteresseerd in het ontrafelen van L-dopa-mysteries en in het bijzonder in het begrijpen hoe het werkt als zo'n magisch therapeutisch middel en tegelijkertijd bijdraagt aan ziekteprogressie. De vorming van het L-dopa-siderocaline-complex kan een rol spelen bij het verminderen van de werkzaamheid door de hoeveelheid vrije L-dopa die beschikbaar is voor dopaminesynthese in de hersenen te verminderen. Lopende onderzoeken zijn gericht op het testen of continue toediening van L-dopa in diermodellen voor de ziekte van Parkinson geassocieerd is met verhoogde ijzeraccumulatie in de dopaminerge neuronen van de hersenen en of deze accumulatie afhangt van L-dopa-binding aan siderocaline. Onderzoekers willen ook bepalen of het complex kan worden gedetecteerd in het bloed van Parkinson-patiënten, als biomarker die de correlatie met hun fysieke achteruitgang laat zien en als doelwit voor nieuwe behandelingen voor de ziekte. De National Institutes of Health ondersteunden het werk. Bron: UC Irvine Het bericht 'Turncoat'-medicijn behandelt Parkinson en maakt het erger verscheen eerst op Futurity .

'Turncoat'-medicijn behandelt de ziekte van Parkinson en maakt het vervolgens erger Onderzoekers hebben een mogelijke reden ontdekt waarom L-dopa, het eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, zijn werkzaamheid verliest naarmate de behandeling vordert. Het medicijn veroorzaakt dyskinesie, onwillekeurige, grillige spierbewegingen van het gezicht, de armen, de benen en de romp van de patiënt. "Paradoxaal genoeg is de exacte therapie die de kwaliteit van leven van tienduizenden Parkinsonpatiënten heeft verbeterd, degene die bijdraagt aan de snelle afname van de kwaliteit van leven in de loop van de tijd", zegt Amal Alachkar, universitair hoofddocent onderwijs aan de Universiteit van Californië, Irvine's afdeling farmaceutische wetenschappen en co-corresponderende auteur van de studie. "Van L-dopa is aangetoond dat het de ziekteprogressie versnelt door neurale mechanismen die niet erg goed worden begrepen." L-dopa en andere farmacologische behandelingen voor Parkinson zijn ontworpen om het verloren gegane dopamine te vervangen dat wordt veroorzaakt door de degeneratie van zenuwcellen in de hersenen. Hoewel dopamine de bloed-hersenbarrière niet kan passeren, waardoor stoffen zoals water en zuurstof in de hersenen terechtkomen, kan L-dopa dat wel en wordt het gebruikt om de motorische symptomen van de ziekte te behandelen. 99% van L-dopa wordt echter buiten de hersenen gemetaboliseerd, dus het wordt toegediend in combinatie met een enzymremmer om de hoeveelheid van de dosis die de hersenen bereikt te verhogen tot 5 tot 10% en om bijwerkingen zoals misselijkheid en hartproblemen te voorkomen . Het team bestudeerde de moleculaire bindingskenmerken van L-dopa en verwante verbindingen met behulp van een optische technologie genaamd oppervlakteplasmonresonantie om interacties tussen het medicijn en doeleiwitten te meten. De bevindingen van de studie, die verschijnen in ACS Chemical Neuroscience , tonen aan dat L-dopa en het eiwit siderocaline combineren in de aanwezigheid van ijzer om een complex te creëren dat een cellulaire ijzerstapeling kan veroorzaken, wat leidt tot een onbalans tussen vrije radicalen en antioxidanten, evenals neuro-ontsteking in de hersenen, die dyskinesie, fluctuaties in mobiliteit en bevriezingsepisodes veroorzaakt. Naarmate de ziekte van Parkinson voortschrijdt, induceren lagere doses L-dopa deze negatieve bijwerkingen, terwijl de dosis die nodig is om de ziektesymptomen te verlichten toeneemt, wat resulteert in een smal therapeutisch venster. "Dit kleine L-dopa-molecuul is zeker mysterieus", zegt Alachkar. "We zijn geïnteresseerd in het ontrafelen van L-dopa-mysteries en in het bijzonder in het begrijpen hoe het werkt als zo'n magisch therapeutisch middel en tegelijkertijd bijdraagt aan ziekteprogressie. De vorming van het L-dopa-siderocaline-complex kan een rol spelen bij het verminderen van de werkzaamheid door de hoeveelheid vrije L-dopa die beschikbaar is voor dopaminesynthese in de hersenen te verminderen. Lopende onderzoeken zijn gericht op het testen of continue toediening van L-dopa in diermodellen voor de ziekte van Parkinson geassocieerd is met verhoogde ijzeraccumulatie in de dopaminerge neuronen van de hersenen en of deze accumulatie afhangt van L-dopa-binding aan siderocaline. Onderzoekers willen ook bepalen of het complex kan worden gedetecteerd in het bloed van Parkinson-patiënten, als biomarker die de correlatie met hun fysieke achteruitgang laat zien en als doelwit voor nieuwe behandelingen voor de ziekte. De National Institutes of Health ondersteunden het werk. Bron: UC Irvine Het bericht 'Turncoat'-medicijn behandelt Parkinson en maakt het erger verscheen eerst op Futurity .

%d bloggers liken dit: