Waarom duurde het 35 jaar om een malariavaccin te krijgen?
Dit artikel stond oorspronkelijk op Undark.
Toen de Wereldgezondheidsorganisatie in oktober 2021 voor het eerst een malariavaccin goedkeurde, werd dit alom geprezen als een mijlpaal. "Dit is een historisch moment", zei WHO-directeur-generaal Tedros Adhanom Ghebreyesus die maand in een verklaring.
Het vaccin, genaamd RTS,S, belooft een vermindering van 30 procent van ernstige malaria bij volledig gevaccineerde kinderen. In 2020 schatte een onderzoeksteam dat het vaccin elk jaar tussen de 3 en 10 miljoen malariagevallen zou kunnen voorkomen en de levens van 14.000 tot 51.000 kleine kinderen zou kunnen redden, afhankelijk van hoe het wordt geïmplementeerd.
Wat die lovende kritieken echter vaak niet opmerkten, was dat het kernbestanddeel van het baanbrekende vaccin eigenlijk bijna 35 jaar oud was – en dat onderzoekers sinds het einde van de jaren negentig weten dat de formule waarschijnlijk enigszins effectief was in het beschermen tegen malaria.
In een tijd waarin Covid-19-vaccins in minder dan een jaar werden ontwikkeld en goedgekeurd, roept de vertraging voor malaria een vraag op: waarom duurde het zo lang voordat een vaccin voor een toonaangevende wereldwijde moordenaar arriveerde? Volgens onderzoekers die betrokken zijn bij de ontwikkeling van RTS,S, omvat het antwoord de uitdagingen van het ontwikkelen van een vaccin tegen een vervelende parasiet – en het chronische gebrek aan urgentie en financiering achter malaria-onderzoek, dat de logistiek van onderzoeksproeven bij elke stap belemmerde.
De mensen die door malaria worden getroffen, "zijn geen Europeanen, het zijn geen Australiërs, het zijn arme Afrikaanse kinderen", zegt Ashley Birkett, directeur van het malariavaccininitiatief bij PATH, een wereldwijde non-profitorganisatie voor de gezondheidszorg. "Helaas denk ik dat we moeten accepteren dat dat een deel van de reden is voor het gebrek aan urgentie in de gemeenschap."
Onderzoekers waren al sinds het einde van de jaren zestig op zoek naar een malariavaccin. In 1980 identificeerden ze een eiwit dat overvloedig aanwezig is op het oppervlak van de parasiet, het circumsporozoïet-eiwit, en realiseerden ze zich dat een vaccin dat tegen dit eiwit is gericht, immuniteit zou kunnen verlenen. Nadat onderzoekers van de Amerikaanse regering in 1984 het gen voor het eiwit hadden gesequenced, vroeg het leger hen om een malariavaccin te ontwikkelen om overzeese troepen te beschermen. Regeringsfunctionarissen schakelden vervolgens Smith, Kline & French in, een voorloper van de farmaceutische gigant GlaxoSmithKline, om te helpen.
Volgens experts was het werk buitengewoon uitdagend. De malariaparasiet heeft een notoir complexe levenscyclus met ten minste drie verschillende stadia als hij eenmaal in de mens zit, en hij "kleedt zich feitelijk tijdens de evolutie, tijdens de cyclus", zegt Lode Schuerman, directeur wetenschappelijke zaken van GSK's wereldwijde programma voor gezondheidsvaccins. . Elk vaccin dat tegen een bepaald stadium is ontwikkeld, zou de infectie dan moeten stoppen en zou niet werken als de parasiet naar het volgende stadium is gevorderd. Bovendien bestonden de basisinstrumenten die onderzoekers tegenwoordig gebruiken om de ontwikkeling van vaccins te versnellen nog niet.
Meer dan een dozijn pogingen tot vaccins op basis van het circumsporozoiet-eiwit mislukten. De uitzondering was RTS,S. Eind jaren tachtig en begin jaren negentig ontdekte het team verschillende technische details, en een proef in 1998 in Gambia, waarbij 250 mannen betrokken waren, ontdekte dat het vaccin 34 procent van de infecties voorkwam.
"Dat was echt het begin van RTS,S", zegt Brian Greenwood, een expert op het gebied van infectieziekten aan de London School of Hygiene and Tropical Medicine, die betrokken was bij het Gambia-onderzoek.
Toch werd de aandacht voor het vaccin, herinnerde Greenwood, meer gedreven door intellectuele interesse dan door een gevoel van medische urgentie – in ieder geval voor het bredere publiek, buiten de Amerikaanse troepen. “Ik denk niet dat er enige druk was. Het werd gedaan door mensen die meer academici waren en geïnteresseerd waren in de immunologie,” zei hij. "Het werd niet gezien als een probleem voor de volksgezondheid."
En, vertelden mensen die betrokken waren bij de ontwikkeling van het vaccin aan Undark, dat het veelbelovende schot op het punt stond een hele reeks nieuwe problemen tegen te komen: de talloze beproevingen die gepaard gaan met het testen van een vaccin dat geen commerciële markt heeft.
In 1999 vloog Ripley Ballou, een vaccinoloog die toen werkte bij het Walter Reed Army Institute of Research, naar Europa om GSK-managers te ontmoeten. "Ik zat toen nog in het leger," herinnert hij zich, "en we waren daar in onze uniformen in België." In een vergaderruimte met lange tafels gingen Ballou en zijn collega's van GSK zitten en presenteerden hun bevindingen uit de Gambia-proef. "We hadden een sprankje hoop dat voortkwam uit deze studie die zegt: 'weet je, wat, hier gebeurt iets, en we denken dat we echt naar de volgende stap moeten gaan'," zei hij. En die volgende stap zou zijn om het vaccin uit te proberen in de groep die er het meeste baat bij zou hebben: kinderen.
GSK stemde ermee in om door te gaan – op voorwaarde dat Ballou en zijn collega's met wat extra financiering van een partnerorganisatie konden komen. Er was een groot risico dat het project zou mislukken; zelfs als het zou slagen, kon GSK weinig financiële beloning verwachten. En het Amerikaanse leger was niet langer geïnteresseerd in RTS,S, niet overtuigd dat de doeltreffendheid voldoende zou zijn om de troepen te beschermen.
In plaats daarvan bleek de partnerorganisatie die het werk financierde het Malaria Vaccine Initiative bij PATH te zijn dat een jaar eerder was opgericht via een subsidie van de Bill and Melinda Gates Foundation.
"Gezien de houding ten opzichte van vaccins wereldwijd, was het belangrijk om ervoor te zorgen dat we mogelijke veiligheidsproblemen uitsluiten", zei Wongani Nyangulu.
Toen de vaccinmakers proeven begonnen te lanceren in Afrikaanse landen, realiseerden ze zich al snel dat het testen van het vaccin verre van eenvoudig zou zijn. Er waren veel logistieke problemen, zei Ballou. "We moesten gaan en er zou een gebouw zijn met niets erin, alleen een betonnen omhulsel, en we moesten er een laboratorium van maken", herinnert hij zich. “Dat kostte tijd, dat kostte geld.”
Deze onderzoeken waren ook gericht op jonge zuigelingen en kleine kinderen, en daarom moesten de Fase I- en II-onderzoeken, die kijken naar de veiligheid en werkzaamheid van de injectie, eerst worden uitgevoerd bij volwassenen, vervolgens bij oudere kinderen en ten slotte bij kleine kinderen. de dosering tegen bijwerkingen voor elke leeftijdsgroep voordat u verder gaat. "Al dat proces duurde ongeveer 10 jaar", zei Greenwood.
De veelbelovende resultaten van fase II-onderzoeken – waarbij zuigelingen 65,9 procent minder infectie vertoonden in vergelijking met de controlegroep in de maanden na de derde dosis – leidden tot een grootschalige fase III-studie, die pas in 2009 begon. Er was een steile leercurve voor het ontwerpen van de proef, zei Ballou: "Niemand had ooit een proef met een malariavaccin op deze schaal gedaan."
De Fase III-onderzoeken liepen van 2009 tot 2014 in zeven Afrikaanse landen ten zuiden van de Sahara. Ze schreven meer dan 15.000 kinderen in. En de resultaten waren veelbelovend – zo erg zelfs dat GSK begon met het voorbereiden van een productiefaciliteit voor de opname, aldus Schuerman.
Maar in oktober 2015 bleek uit een WHO-beoordeling van de gegevens van de fase III-studie dat het percentage meningitis hoger was in de gevaccineerde groep dan in de controlegroep en dat het sterftecijfer hoger was bij meisjes die een vaccin hadden gekregen, hoewel de vraag of het verband hield met de injectie niet was. niet duidelijk. Om deze problemen aan te pakken en het vaccin in een bredere praktijkomgeving te testen, vroeg de WHO om een nog grotere proef. Deze aankondiging kwam uit de lucht vallen, zeiden meerdere wetenschappers. "We moesten sluiten en de hele productiekant in de wacht zetten", zei Schuerman. In plaats daarvan voegde hij er nogmaals aan toe dat het vaccinteam belast was met het trage werk van het opzetten van klinische proeven: fondsen zoeken, landen selecteren voor de implementatie en mensen inhuren om de proef uit te voeren.
Tegenwoordig zijn de meeste onderzoekers het erover eens dat de aanvullende studie gerechtvaardigd was. "Gezien de houding ten opzichte van vaccins wereldwijd, was het belangrijk om ervoor te zorgen dat we mogelijke veiligheidsproblemen uitsluiten", zegt Wongani Nyangulu, een arts die een fase IV-onderzoekslocatie in Zuid-Malawi leidt.
Het duurde vier jaar om de proef te starten. Uiteindelijk kregen 900.000 kinderen in Ghana, Malawi en Kenia het vaccin. Na bestudering van de resultaten adviseerde de WHO het vaccin in oktober 2021 voor wijdverbreid gebruik in gebieden met matige tot hoge overdracht van malaria. In december kondigde GAVI, het wereldwijde agentschap dat vaccins financiert en distribueert in arme landen, aan dat het $ 155,7 miljoen zou investeren in een RTS,S uitrol.
Meer dan 20 jaar na de eerste veelbelovende proeven was RTS,S klaar voor wijdverbreid gebruik.
Tegen de tijd dat RTS,S werd goedgekeurd, waren er al vaccins voor een andere wereldwijde moordenaar, Covid-19, ontwikkeld en goedgekeurd over de hele wereld – minder dan twee jaar nadat het virus opdook.
De schijnbare verschillen hebben sommige onderzoekers in Afrika bezuiden de Sahara gefrustreerd. "Als dezelfde energie en middelen zouden worden besteed aan de ontwikkeling van malariavaccins als het geval is geweest voor Covid-19, dan zou malaria kunnen worden uitgeroeid", schreef Damaris Matoke-Muhia, een wetenschapper aan het Kenya Medical Research Institute, in een essay voor de wereldwijde ontwikkelingssite SciDev.Net afgelopen augustus. (Destijds, merkte ze op, doodde malaria meer mensen op het continent dan Covid-19.)
Andere Afrikaanse onderzoekers hebben de discrepantie ook opgemerkt. Deus Ishengoma, een malaria-expert bij het National Institute for Medical Research in Tanzania, merkte op dat het, gezien Covid, “heel erg zou zijn als de wereld nu de ogen sluit voor ziekten zoals malaria”. De snelheid van ontwikkeling voor het Covid-19-vaccin, voegde hij eraan toe, betekende dat “we nooit een rechtvaardiging of excuus zullen hebben om de komende 10 jaar geen vaccin tegen malaria te maken.”
Andere experts waarschuwden dat het niet helemaal eerlijk is om vergelijkingen tussen de vaccins te maken. “Covid is een veel gemakkelijker doelwit voor een vaccin”, zegt Birkett, de PATH-directeur. Malaria, voegde hij eraan toe, "is waarschijnlijk een orde van grootte moeilijker." De werkzaamheid van RTS,S, zeiden verschillende experts, heeft waarschijnlijk ook het proces vertraagd. En antimalariamiddelen en andere hulpmiddelen hebben lang geholpen om de last van malaria te verminderen, zei Birkett, dus het vaccin was geen prioriteit in dezelfde zin in vergelijking met Covid-19.
Toch, zeiden experts, weerspiegelt de ongelijkheid al lang bestaande patronen waarin dodelijke ziekten aandacht krijgen – en welke niet. "Dit is in de eerste plaats het probleem waarmee je wordt geconfronteerd als je een vaccin probeert te ontwikkelen waar niemand voor wil betalen", zegt Ballou.
Gezien Covid zou het "heel erg zijn als de wereld nu de ogen sluit voor ziekten zoals malaria", zei Deus Ishengoma.
De financieringsproblemen plaagden elke stap van ontwikkeling, zei Birkett. "We moesten heel sequentieel gaan, stap voor stap, de gegevens genereren, het geld gaan inzamelen, het protocol ontwerpen." Verschillende experts vrezen dat financieringstekorten ook de uitrol van RTS,S zullen belemmeren. Dit is het grootste risico waarmee het vaccinprogramma momenteel wordt geconfronteerd, zei Ballou. Volgens Policy Cures Research, een wereldwijde denktank op het gebied van gezondheid, zijn de fondsen voor R&D voor malariavaccins – vooral voor klinische ontwikkeling – sinds 2017 in een neerwaartse trend en in 2020 met $ 21 miljoen gedaald, een daling van 15 procent ten opzichte van het voorgaande jaar.
De ontwikkeling van RTS,S heeft echter de weg vrijgemaakt voor malariavaccins van de volgende generatie. Het R21-vaccin van de Universiteit van Oxford, dat een veelbelovende werkzaamheid van 77 procent liet zien in fase II-onderzoeken, is waarschijnlijk de volgende in de rij. "Ze zullen enorm profiteren van het bezorgsysteem en de regelgevers, zoals iedereen eraan gewend is", zei Greenwood. Toch is R21 misschien geen game-wisselaar, omdat het gebaseerd is op dezelfde onderliggende formule als RTS,S, zei Birkett, en "alle gegevens suggereren dat het tot nu toe erg op elkaar zal lijken."
In juli 2021 kondigde BioNTech, een Duits biotechbedrijf dat samen het eerste mRNA Covid-19-vaccin heeft gemaakt, ook plannen aan om dezelfde technologie te gebruiken om een malariavaccin te ontwikkelen, met klinische proeven gepland voor 2022.
De volgende ronde van vaccins, als ze veilig en doeltreffender blijken te zijn, zou in veel minder dan 35 jaar op de markt moeten komen. "Ik heb er alle vertrouwen in," zei Birkett, "dat we de volgende keer sneller kunnen gaan."
Het bericht Waarom duurde het 35 jaar om een malariavaccin te krijgen? verscheen eerst op Volkswetenschap.
